贝克实验室用 RFdiffusion 从头设计蛋白酶：135 个设计 36% 生效，加速逾 10^10 倍
华盛顿大学 Baker 实验室在 10 月 14 日背靠背发表两篇 Nature，用 AI 蛋白设计工具从头设计能定点切断肽键的蛋白酶。做法不是重新发明催化化学，而是把天然蛋白酶已验证的催化核心（锌活性位点、活化半胱氨酸亲核体）当作约束条件，用 RFdiffusion 重造其余蛋白骨架，再用 ProteinMPNN 填氨基酸序列。肽键在近中性水溶液中的半衰期以百年计，所以这本质上是「能不能把极高的反应壁垒人工降下来」的问题。
金属蛋白酶那篇（Computational design of metalloproteases）：在肽底物结合口袋旁设计出水活化的锌活性位点，135 个设计里 36% 能在目标位点切开对应底物；最好的设计把肽键水解加速超过 10^8 倍，再加 4 个替换位点后超过 10^10 倍；团队用这套方法做出能选择性切开 TDP-43、β-淀粉样蛋白与血清淀粉样蛋白 A 的金属蛋白酶，加速倍数最高 10^9。
半胱氨酸蛋白酶那篇（De novo design of cysteine proteases）：69 个设计里 13 个成功（19%），kcat/kuncat 最高 3×10^7；设计出的折叠与天然蛋白酶差异很大（TM 分数低于 0.50），6 个晶体结构与设计模型接近（Cα RMSD 小于 1 Å），说明这是真的新骨架而不是把天然酶改一改。两篇的分工是一套方法的两条催化路线，我按一个发布事件处理（理由见核验记录）；实验数据我未逐图复算。
原文链接：Nature（两篇）/ 华盛顿大学
核验记录
两篇论文页均经 curl 直读 200：nature.com/articles/s41586-026-11167-2（Computational design of metalloproteases，508,022 字节）与 /s41586-026-11143-w（De novo design of cysteine proteases，459,986 字节），两页 dc.date / prism.publicationDate / citation_online_date（2026/10/14）/ JSON-LD datePublished（2026-10-14T00:00:00Z）四处同为 10-14；citation_author_institution 均为 University of Washington（Department of Biochemistry / Institute for Protein Design, Seattle），与 Ars Technica 报道的「主要来自 David Baker 实验室」一致。数字逐字取自两篇摘要：135 个设计 36% 生效 / >10^8 倍 / 四替换后 >10^10 倍 / TDP-43、β-淀粉样蛋白、血清淀粉样蛋白 A 最高 10^9 倍；13/69=19% / 3×10^7 / TM<0.50 / 6 个晶体结构 Cα RMSD<1 Å。合并成一张卡的依据：同实验室、同一天、同一方法链（RFdiffusion + ProteinMPNN）的两条催化路线，Ars Technica 亦按一个故事报道，拆开会产生两张高度重叠的卡片（R34）。⚠ 未逐图复算实验数据。发现通道：Ars Technica 10-14（JSON-LD datePublished 2026-10-14T17:10:15Z）。配图取金属蛋白酶篇 Fig1，裸请求与带站内 Referer 双 200 / PNG 596×685。
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