生成式 AI 设计 76 个天然不存在的酶结构域，重编程抗生素合成机器

9 月 22 日，Nature Communications 发表一项生成式 AI 改造生物合成机器的研究。团队把 ESM3、ProteinMPNN 与 EvoDiff 接入多轮设计—构建—测试—学习（DBTL）闭环，生成 76 个天然不存在的硫酸化（T）结构域，并在最短、全长与混合装配线上构建、测试了 578 个重组非核糖体肽合成酶（NRPS）变体。

NRPS 像一条模块化生物装配线，硫酸化结构域负责把中间体挂到肽基载体蛋白上；它依赖瞬时、上下文相关的结构域接口，长期难以直接设计。实验中，AI 设计的结构域可跨架构支持产物形成，让重组接点保持催化活性；部分设计把产率提高至使用天然结构域时的约 3 倍，代表性设计的熔点还提高 12°C。它改变的是生成模型在高风险湿实验里的角色：价值不只在提出序列，而在通过数百个变体闭环找到能真正工作的结构模块。边界：3 倍是相对天然结构域的实验结果，不代表所有 NRPS 都能获得同等提升；论文的生物医学应用距离仍很远。

原文链接：Nature Communications